(Articolo tratto dalla Tesi di Laurea della Dott.ssa Claudia Iannotta
Anno Accademico 1997-98, Università degli studi di Torino)

* Dr.ssa Claudia Iannotta
** Relatore: Prof. G.C. Geminiani

La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante progressivamente invalidante che colpisce il sistema nervoso centrale. La demielinizzazione degli assoni delle cellule del sistema nervoso, determina alterazioni delle prestazioni sensitivo-motorie, a causa della riduzione della velocità di conduzione degli impulsi, compromettendo anche gli aspetti cognitivi e comportamentale.

La sclerosi multipla esordisce in genere fra i 20 e i 40 anni con un picco intorno ai 30 anni; la prevalenza è maggiore nelle donne con un rapporto di 3:2 sugli uomini. In Italia vi sono circa 50.000 persone colpite da questa malattia, con un rapporto di circa 1:1.500-2.000 abitanti. In tutto il mondo i malati di sclerosi multipla sono circa un milione.
Oltre il 50% dei soggetti affetti da S.M. mostra evidenti segni di impoverimento cognitivo, ma non si conosce ancora una stima precisa relativa all’evoluzione di questi deficit durante il procedere della malattia. Il deterioramento cognitivo, rilevato dalle misurazioni neuropsicologiche, é in genere relativo alla memoria recente, all’attenzione, alla velocità dei processi di informazione, al ragionamento astratto, alle funzioni esecutive e alla percezione visuo-spaziale. In contrasto, l’intelligenza generale, il linguaggio ed alcuni aspetti della memoria quali la memoria a breve termine e la memoria implicita, sono risparmiati (Rao,1995). Risulta, invece, deficitaria la memoria verbale a lungo termine (rievocazione dopo 15-20 minuti) e la memoria spaziale a breve termine (Crimi e Levedianos,1988). Un mutamento cognitivo si osserva anche nell’apprendimento uditivo-verbale (Stenager et al.,1994), nella fluenza verbale, nell’abilità di calcolo.

La gravità e il tipo di disfunzione cognitiva sembrano altamente correlate con il numero e la localizzazione delle lesioni dovute alla degenerazione della sostanza bianca negli emisferi cerebrali. I mutamenti nelle prestazioni ai test cognitivi nel tempo sono correlati con l’incremento del carico delle lesioni alla risonanza magnetica nucleare in modo significativo già dopo un anno (Hohol et al.,1955). Il deterioramento neuropsicologico associato all’aumento delle lesioni cerebrali è ancora più evidente dopo 3 anni (Rao,1995). Non in tutti gli studi si hanno però delle correlazioni significative tra manifestazioni neurologiche, numero, localizzazioni delle placche e deficit neuropsicologici; alcuni casi di S.M., possono essere caratterizzati da soli sintomi neuropsicologici (Ron e Fernstein,1992; Rao,1985; Lyon-Caen et al.,1986). Il deterioramento delle funzioni cognitive è anche indipendente dalla disabilità fisica misurata con la scala di invalidità di Kurtzke EDSS (Bernardin et al.,1993; Stenager et al.,1994), ma non in tutti gli studi ciò viene confermato, e le due variabili sembrano a volte evolvere in parallelo (Kujala et al.,1997), specialmente in stadi avanzati della malattia (Marsh,1980).

L’andamento delle funzioni cognitive sembra essere correlato con alcune variabili cliniche e demografiche, ma anche in questo caso si hanno risultati discordanti. La variabile clinica che si ritiene determinante nel predire disturbi nelle prestazioni cognitive è il decorso della malattia, in quanto i pazienti con S.M. cronico-progressiva spesso hanno delle prestazioni inferiori, su compiti cognitivi, a quelle dei pazienti con S.M. recidivante-remittente.

Negli ultimi dieci anni è stata rivolta particolare attenzione alla possibile presenza di deterioramento cognitivo nella S.M., ma a dispetto del largo numero di studi trasversali, sono riportati solo pochi studi longitudinali di valutazione cognitiva. Uno dei primi studi dell’ultimo decennio che si è occupato dell’evoluzione delle funzioni cognitive in pazienti con S.M., ci mostra come una certa contraddittorietà dei risultati delle ricerche, possa essere in realtà dovuta ad una effettiva variabilità individuale del declino cognitivo nel tempo, che sembra non apparire uniforme tra i soggetti affetti da S.M. (Jennekens-Schinkel et al. 1990).
Nell’anno successivo a questo studio, un’altra ricerca di follow-up si è occupata di studiare l’andamento cognitivo in pazienti con S.M. attraverso la somministrazione di test neuropsicologici. Gli autori di questa ricerca (Mariani et al.,1991), rispetto al precedente studio, hanno voluto verificare se i risultati delle RMN, oltre a quelli dei test neuropsicologici, mostravano cambiamenti significativi in un periodo di circa 2 anni, in un campione di 19 soggetti con S.M. recidivante-remittente al tempo della prima valutazione. I risultati di questo studio mostrano una sostanziale stabilità sia neuropsicologica che alle RMN. Bernardine et al. (1993), osservarono un decadimento cognitivo relativo al 28% delle misurazioni effettuate su 100 pazienti in un arco di tempo di circa 3 anni.

Nello stesso anno Mattioli et al. (1993) non trovarono un declino cognitivo significativo nelle prestazioni ai test neuropsicologici, dopo circa 4 mesi, in 9 pazienti con S.M. recidivante-remittente, con lievi invalidità fisiche. Amato et al. (1995) in uno studio su 50 pazienti con S.M. e 70 soggetti di controllo, non trovarono differenze significative nelle prestazioni dei soggetti S.M. dopo un periodo di 4 anni.

Uno degli studi più recenti che si è occupato di valutare l’evoluzione delle funzioni cognitive in pazienti con S.M., risale al 1997. Gli autori di questo studio longitudinale (Kujala et al.,1997), hanno prestato attenzione a due diversi gruppi di pazienti, uno con funzioni cognitive preservate (“cognitively preserved”), l’altro con lievi deficit cognitivi (“cognitively mildly deteriorated”), per osservare se le condizioni cognitive di base dei pazienti, al momento dell’inizio dello studio, possano essere degli indicatori di un maggiore o minore decadimento cognitivo col trascorrere degli anni. Questa ricerca è durata circa 3 anni; i risultati indicano che lievi deficit cognitivi osservati inizialmente in pazienti “cognitively mildly deteriorated”, tendono a progredire durante il periodo di follow-up di circa 3 anni; in contrasto, i pazienti “cognitively preserved”, ma con simile livello di disabilità, mostrano una stabilità nelle prestazioni neuropsicologiche.

Il deterioramento cognitivo nei pazienti con S.M., specialmente in pazienti con la forma recidivante-remittente, appare essere minimo, anche dopo un periodo di tempo molto lungo. Koppi et al. (1991), in uno studio longitudinale della durata di 14 anni, hanno riscontrato su 171 pazienti, con una durata della malattia di circa 20 anni, solo un lieve grado di deterioramento cognitivo, nonostante la lunga durata del loro studio.
Si può notare come la maggior parte delle funzioni cognitive nella S.M., specialmente nella forma recidivante-remittente, tendono a rimanere abbastanza stabili col trascorrere del tempo e solo in alcune di queste funzioni si riscontra un deterioramento. Si osservano, inoltre, modificazioni a livello soggettivo orientate verso un peggioramento delle performance ai test neuropsicologici in circa il 20% dei pazienti (Rao,1995), o più raramente verso un miglioramento, per lo più dovuto all’effetto dei farmaci di cui questi soggetti fanno uso o all’effetto di trattamenti neuropsicologici.

I soggetti affetti da S.M., vanno incontro anche a disturbi emozionali. I primi studi che hanno esaminato la prevalenza e la natura dei disturbi emozionali in pazienti con S.M. sono stati condotti negli anni venti. Brown e Davis (1921), riportano “alterazioni mentali” nel 90% dei casi ed euforia nel 71% dei 14 pazienti da loro esaminati. Sachs e Friedman (1922), in un’analisi retrospettiva di 146 casi ospedalieri, riportano esplosioni di risa ed instabilità emozionale nel 17% dei pazienti, e mutamenti mentali nel 16%. Cottrell e Wilson (1926), hanno esaminato 100 malati di S.M., ricoverati, ed hanno concluso che “i sintomi cardinali della S.M. appartengono alla sfera emozionale, affettiva e viscerale, e sono costituiti da mutamenti nell’umore, nell’espressione e nel controllo emozionale”; essi hanno riportato una prevalenza di euforia nel 63% dei casi, di depressione nel 10%, umore labile nel 23% ed indifferenza nel 2% dei pazienti.

Sono trascorsi circa quattro decenni prima che Surridge (1969) proponesse il primo studio controllato di mutamenti psichiatrici, nella S.M. Nessun autore prima di lui, aveva seguito dei pazienti nel tempo, per verificare se i mutamenti nello stato emozionale fossero correlati con mutamenti nell’attività della malattia. Sulla base di osservazioni cliniche dirette, ha riscontrato depressione nel 27% dei 108 pazienti con S.M., e solo nel 13% dei pazienti di controllo con distrofia muscolare. L’euforia é stata osservata nel 26% dei pazienti con S.M. ed é risultata completamente assente nei pazienti di controllo. Il risultato innovativo di questa ricerca é stata la forte correlazione trovata, nei pazienti con S.M., tra l’euforia e il deterioramento intellettuale. Nei successivi studi longitudinali la correlazione tra performance cognitive e disturbi psichiatrici, nei pazienti con S.M., non è apparsa così evidente.

In un altro studio (Schiffer e Caine 1991), è emerso che lo stato affettivo non sembra influire sulle prestazioni cognitive dei pazienti con S.M. Alla stessa conclusione giungono gli autori di un altro studio longidudinale effettuato nello stesso anno (Mariani et al.,1991).
Stenager et al. (1994), inoltre, non hanno trovato alcuna correlazione tra depressione, misurata con il Beck Depression Inventory, e il deterioramento cognitivo, in 49 pazienti tra cui 45 con la forma cronico-progressiva e 4 con la forma recidivante-remittente di S.M..
Fino ad oggi, ancora poco si conosce sull’eziologia e l’evoluzione dei sintomi psichiatrici in soggetti affetti da S.M.. Vi è una scarsità di studi longitudinali sui fattori che possono incidere sullo sviluppo dei disturbi psichiatrici nella S.M., ed ancor di più sui cambiamenti comportamentali nella S.M. col trascorrere del tempo e quindi con l’evolversi della malattia.
I pochi studi effettuati in questo campo, hanno per lo più valutato l’incidenza di fattori organici e sociali sulla patogenesi dei disturbi affettivo-comportamentali nella S.M..

Non si conosce ancora con precisione se i disordini della sfera affettivo-comportamentale siano una reazione psicologica all’avanzare della malattia neurologica o siano dovuti proprio a quest’ultima. In qualunque caso, sembra che la sintomatologia depressiva tenda ad aumentare durante le esacerbazioni o durante l’aumento della demielinizzazione, come dimostrato anche da Dalos et al. (1983). Alcuni autori (Engler e Vetter,1991), ipotizzano che ogni disturbo del SNC, specialmente cronico-infiammatorio e multilocalizzato, aumenti la probabilità di insorgenza dei sintomi psichiatrici. Anche studi su casi singoli giungono alle stesse conclusioni.

Gli aspetti affettivo-comportamentali, in particolar modo la depressione, che risulta essere il disturbo psichiatrico che si riscontra nella maggior parte dei pazienti con S.M. che presentano un disturbo comportamentale, oltre ad essere correlati con fattori organici, sembrano essere anche correlati a fattori sociali, in particolare al livello di stress sociale e di necessità di assistenza, percepito dai pazienti (Feinstein,1995). Non è però ancora chiaro se l’aumento del rischio di esacerbazioni è susseguente ad eventi stressanti. Uno studio in particolare si è occupato di esaminare lo stress psicologico in soggetti con S.M.. Gli autori di questo studio (Foley et al.,1992), sembra che siano stati i primi a collegare fattori psicosociali come lo stress psicologico e la funzione immunitaria, in 22 pazienti con S.M. del tipo cronico-progressivo.

L’andamento degli aspetti neuro-comportamentali della S.M. sono stati fino ad oggi poco studiati. Escludendo lo studio longitudinale di Surridge (1969), descritto precedentemente, che sembra essere una eccezione a tutti gli altri studi effettuati su pazienti con S.M., sembra che nessun altro autore abbia seguito dei pazienti nel tempo esclusivamente per valutare i mutamenti comportamentali con l’evolversi della malattia.

In conclusione, gli aspetti comportamentali nella S.M., sono associati alle esacerbazioni e alla progressione della malattia. L’aumentata sensibilità e il pronto riconoscimento dei mutamenti dello stato affettivo-emotivo che accompagnano le esacerbazioni, e l’andamento della S.M., potrebbero alleviare o diminuire l’angoscia emotiva, ed aiutare a superare eventuali nuovi deficit nei pazienti con S.M..

L’obiettivo di questa ricerca è di valutare l’andamento nell’arco di un anno, degli aspetti cognitivi e comportamentali, in pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente. Questo studio longitudinale, si propone, inoltre, di evidenziare eventuali correlazioni tra gli aspetti cognitivi e quelli comportamentali, per verificare se lo stato affettivo-comportamentale dei pazienti esaminati, possa interferire con le prestazioni cognitive.
L’ultimo obiettivo della ricerca è quello di rilevare le prestazioni cognitive e comportamentali, che sono in correlazione con la variabile tempo , quali sono da essa influenzate, e quali relazioni di dipendenza esistono tra le prestazioni ai test neuropsicologici e alle scale comportamentali, e variabili cliniche e demografiche. Si vuole verificare su quali prestazioni cognitive e comportamentali dei soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente possano influire variabili cliniche quali la durata della malattia, il tempo trascorso dall’ultima ricaduta o esacerbazione, il tipo di terapia somministrata e la durata del trattamento terapeutico, o variabili demografiche quali il sesso, l’età e gli anni di scolarità dei pazienti, per mettere in evidenza le variabili che incidono maggiormente sulle prestazioni. Tali variabili potrebbero essere considerate come predittori statisticamente significativi delle prestazioni ai test cognitivi e comportamentali.

Il campione è composto da un totale di 15 soggetti affetti da sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente.
I soggetti sono in cura presso la Clinica Neurologica Universitaria, dell’azienda ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino, ospedale Molinette.
Per la formazione del campione, sono stati selezionati pazienti con una lieve invalidità fisica, e senza deterioramento intellettivo.
Lo stato funzionale e le capacità di deambulazione, sono stati valutati con la scala di invalidità EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale), che va da un minimo di 0 ad un massimo di 10 punti che corrispondono alla morte del paziente, e fornisce indicazioni sulle funzioni piramidali, cerebellari, del tronco cerebrale, sensitive, rettali e vescicali, visive, sulla capacità ideativa e le funzioni cerebrali superiori; i soggetti hanno riportato dei punteggi compresi tra 1 e 3,5. L’assenza di deterioramento intellettivo è stato valutato con il Mini-Mental State Examination (MMSE), un test di valutazione cognitiva globale; l’assenza di demenza è stata valutata sulla base dei criteri clinici del DSM IV.
Il campione è costituito per il 73% da soggetti di sesso femminile (11 donne), e per il rimanente 27% da soggetti di sesso maschile (4 uomini). L’età media è di 35,5 anni, con un minimo di 25 ed un massimo di 49 anni. La scolarità media è di 12 anni, con un minimo di 5 ed un massimo di 18 anni.
La durata media della malattia è di 82,4 mesi (circa 7 anni), e varia da un minimo di 27 mesi (poco più di 2 anni), ad un massimo di 144 mesi (12 anni); appare quindi molto disomogenea. Il tempo medio trascorso dall’ultima ricaduta è di 19,7 mesi, con un minimo di 2 ed un massimo di 48 mesi. Al momento del retest, il 60% del campione (9 soggetti), era in terapia con l’Interferone-beta; il 33% (5 soggetti) non era in terapia, o perché aveva da poco terminato il trattamento (soggetti 6, 7, 14), o perché non era stato giudicato necessario alcun tipo di terapia (soggetti 8 e 10) ; il 7% (1 soggetto), era in terapia con il Copolimero 1, per intolleranza all’Interferone-beta. La durata media del trattamento è di 14,4 mesi, con un minimo di 5 ed un massimo di 26 mesi (tabella 1 ).

La batteria di test utilizzata per questa ricerca è stata appositamente scelta con ridotte componenti motorie, per evitare che i deficit motori, seppur molto lievi in questo campione, potessero influenzare i punteggi dei test.
Nel retest sono stati somministrati gli stessi test utilizzati nella prima valutazione o forme parallele per i test che valutano l’attenzione uditivo-verbale, l’attenzione visuo-spaziale, la memoria, l’apprendimento, lo span di memoria visuo-spaziale, l’orientamento visuo-spaziale e l’intelligenza generale.

La batteria comprende tre domini di valutazione:
1. valutazione globale dello status cognitivo-comportamentale;
2. valutazione cognitiva specifica;
3. valutazione neuro-comportamentale.

Valutazione globale dello status cognitivo-comportamentale:
- Mini Mental State Examination (MMSE). Test per la valutazione dei disturbi dell’efficienza intellettiva e della presenza di deterioramento intellettivo. E’ costituito da trenta items che fanno riferimento a sette aree cognitive differenti: orientamento nel tempo, orientamento nello spazio, registrazione di parole, attenzione e calcolo, rievocazione, linguaggio, prassia costruttiva. Il punteggio totale è compreso tra un minimo di 0 ed un massimo di 30 punti. Un punteggio uguale o inferiore a 18 è indice di una grave compromissione delle abilità cognitive; un punteggio compreso tra 18 e 23 è indice di una compromissione da moderata a lieve, un punteggio pari a 26 è considerato borderline (Folstein et al.,1975).
- Instrumental Activities of Daily Living (IADL). Scala che valuta la capacità di compiere attività normalmente svolte anche da individui anziani, considerate necessarie per mantenere la propria indipendenza. E’ costituita da un elenco di 8 attività funzionali complesse, e per ciascuna di esse sono descritti tre o più livelli di competenza. Le attività comprendono: usare il telefono, fare la spesa, cucinare, fare le pulizie di casa, lavare la biancheria, autonomia di trasporto, gestione indipendente della terapia farmacologica ed infine autonomia nella gestione delle questioni economiche.
Il punteggio è stato calcolato attraverso un metodo di standardizzazione , in quanto alcune risposte hanno un peso maggiore di altre (Lawton e Brody,1969), ed infine diviso per il numero degli items. Il punteggio così ottenuto va da un minimo di 0,260 che é indice di una completa autonomia del paziente, ad un massimo di 1 che al contrario, indica la totale assenza di autonomia. La scala é stata somministrata sia ai pazienti che ai familiari che li accompagnavano, per poter poi confrontare tra loro i punteggi e verificare la consapevolezza dello stato di malattia dei pazienti.

A) Valutazione dell’ATTENZIONE

• Test di PASAT 1 e 2.
  Test che valuta l’attenzione uditivo-verbale. E’ costituito da una serie di numeri che l’esaminatore deve leggere in tre minuti. Il paziente deve battere un colpo sul tavolo, ogni volta che si presentano due numeri dispari seguiti da uno pari (Pasat 1), e due numeri pari seguiti da uno dispari (Pasat 2). Il punteggio viene calcolato sommando il numero di risposte corrette, che va da un minimo di 0 ad un massimo di 9 punti, il numero di falsi allarmi e di omissioni. Sia nel test che nel retest vengono somministrati entrambi: il Pasat 1 all’inizio della batteria neuropsicologica, il Pasat 2 alla fine, per poter confrontare i punteggi iniziali e finali e valutare l’effetto dell’affaticamento ed un eventuale calo di attenzione dovuto alla somministrazione dell’intera batteria di test. La versione utilizzata per il retest è stata preparata ad hoc per questa ricerca, sulla base del test originario.


• Test Des Duex Barrages di Zazzo modificato.
  Test che valuta l’attenzione visiva. E’ costituito da un foglio sul quale sono stampate righe di piccole figure geometriche formate ognuna da un quadratino ed una linea con un diverso orientamento. Il soggetto deve, nell’arco di tre minuti, barrare il maggior numero possibile di stimoli visivi uguali ai due stimoli target presentati in cima al foglio, stimoli che variavano dal test al retest. Il punteggio viene calcolato sommando il numero di risposte corrette, che va da un minimo di 0 punti ad un massimo di 125, il numero di falsi allarmi e le omissioni.

B) Valutazione della MEMORIA

• Wechsler Memory Scale (WMS), Forma I e Forma II.
  Scala di valutazione di vari aspetti riguardanti la memoria. E’ costituita da sette subtest: informazioni personali e generali, orientamento spazio-temporale, controllo mentale (conto alla rovescia, ripetizione dell’alfabeto, numerazione per 3 , nella Forma I, e per 4 nella Forma II), memoria logica o semantica (numero di unità ideative di un breve racconto ricordate correttamente), memoria immediata di cifre o “span” di memoria numerica (ripetizione di cifre in avanti e a rovescio), riproduzione di figure geometriche, memoria di coppie di parole associate. La Forma I è stata utilizzata per il test, la Forma II per il retest.


• Test di CORSI.
  Test di misurazione dello “span” di memoria visuo- spaziale , cioè della quantità di informazioni visuo-spaziali che si riescono a trattenere nella memoria recente o MBT. Lo stimolo é costituito da una tavoletta con nove cubetti disposti in modo asimmetrico. Il somministratore tocca i cubetti in una sequenza standard di lunghezza crescente (da due a dieci cubetti), e alla fine di ogni serie chiede al soggetto di toccarli nella stessa sequenza. Il numero di cubetti che il paziente è in grado di riprodurre correttamente costituisce lo span di memoria spaziale di quel paziente. La versione parallela del test, utilizzata per il retest, è stata preparata ad hoc per questo studio, sulla base della forma originaria.

C) Valutazione dell’APPRENDIMENTO

• SUPRA-SPAN di cifre.
  Prova di valutazione dell’apprendimento di una sequenza numerica fissa. Il test consiste nell’aggiungere due cifre allo span di memoria numerica e calcolare il numero di prove necessarie per imparare l’intera sequenza. Il punteggio è dato dal numero di prove necessarie per imparare la sequenza, e va da un minimo di 1 ad un massimo di 18, che è il numero massimo di tentativi di apprendimento. La versione utilizzata nel retest è stata preparata ad hoc per questo lavoro, sulla base del test originario.


• SUPRA-SPAN visuo-spaziale.
  Prova di valutazione dell’apprendimento di una sequenza spaziale fissa. Il test consiste nell’aggiungere due cubetti allo span di memoria spaziale ottenuto dal soggetto al test di Corsi, e calcolare il numero di prove necessarie per imparare l’intera sequenza. Il punteggio è dato dal numero di prove necessarie per imparare la sequenza, e va da un minimo di 1 ad un massimo di 18, che rappresenta il numero massimo di tentativi di apprendimento. La forma parallela per il retest è stata preparata ad hoc per questa ricerca, sulla base della forma originaria del test.

D) Valutazione della FUNZIONALITA’ FRONTALE

• Wisconsin Card Sorting Test (WCST), versione di Nelson.
  Test di valutazione del ragionamento astratto, della capacità di categorizzazione e delle funzioni frontali. E’ costituito da 52 cartoncini sui quali sono disegnate delle figure geometriche che differiscono tra loro per forma (triangolo, stelle, croci, cerchi), colore (rosso, verde, giallo, azzurro) e numero (uno, due, tre quattro). Vengono poste davanti al soggetto le prime quattro carte che rappresentano rispettivamente un triangolo rosso, due stelle verdi, tre croci gialle, quattro cerchi azzurri; vengono successivamente date al soggetto, una alla volta, le rimanenti 48 carte. Il soggetto deve posizionare ogni carta sotto una delle quattro che fanno da modello, secondo una logica di condivisione di una qualche caratteristica comune (forma, colore, numero). Dopo ogni scelta l’esaminatore lo informa se l’assegnazione è stata giusta o sbagliata. Dopo sei risposte corrette riferite alla stessa categoria, viene detto al paziente di cambiare regola. Trovate le tre categorie, devono poi essere ripetute nello stesso ordine. Il test termina quando vengono individuate per due volte di seguito e nello stesso ordine, le tre categorie, per un totale di 6 categorie (3 x 2), o quando finiscono le 48 carte. Vengono calcolati il numero di errori totali commessi dal soggetto per completare l’intero test, il numero di errori perseverativi ed il numero di categorie individuate, che va da un minimo di 0 ad un massimo di 6. In questo studio, è stata inoltre calcolata la percentuale di errori perseverativi, ricavata dalla formula di Nelson (NP/ET x 100, dove NP = numero di errori perseverativi, ed ET = numero totale di errori). Una percentuale di errori perseverativi superiore al 50%, è considerata patologica.

E) Valutazione dell’INTELLIGENZA GENERALE

• Matrici Progressive Avanzate di RAVEN (APM), Serie I (versione A e B).
  Test costituito da 12 tavole di difficoltà crescente, sulle quali sono disegnate delle figure incomplete. Il soggetto deve scegliere tra diverse alternative, quella che completa la figura, sia orizzontalmente che verticalmente, secondo una precisa logica. Il punteggio viene calcolato sommando il numero di risposte corrette date dal soggetto. Un punteggio inferiore a 6 è considerato indice di livello mentale scadente, un punteggio uguale a 6 è considerato borderline, un punteggio uguale o superiore a 7 è indice di intelligenza media (7 punti), buona (> 7 punti), o ottima (11-12 punti).
  E’ stato inoltre calcolato un punteggio definito come “numero progressivo”, che permette di determinare se gli errori del soggetto sono stati commessi ad items facili o difficili. E’ stato utilizzato un metodo di ponderazione attribuendo ad ognuno dei 12 items un punteggio a scalare, partendo da 12 punti per il primo item e arrivando a 1 punto per l’item 12. Il numero progressivo è stato calcolato sommando i punti di ogni item ai quali il soggetto non ha dato risposta corretta; in questo modo, un punteggio alto sarà indicativo di errori commessi prevalentemente agli items facili, un punteggio basso, come ad esempio 1 o 3, indicherà che gli errori sono stai commessi negli items più difficili, in questo caso all’ultimo o agli ultimi due. La forma utilizzata per il retest è stata preparata ad hoc per questo lavoro, sulla base della forma I originaria; si è così ottenuta una versione parallela del test (versione B).

F) Valutazione dell’ ORIENTAMENTO VISUO-SPAZIALE

• Test di orientamento delle linee di BENTON, forma H e forma V.
  Test di discriminazione di orientamento di linee. Vengono mostrate al soggetto 30 tavole sulle quali sono disegnate due linee con diversa inclinazione. Il soggetto deve confrontare le inclinazioni delle linee presenti su ogni tavola, con un modello sul quale sono rappresentate tutte le inclinazioni possibili, disposte a raggiera. Il punteggio è dato dal numero totale di risposte corrette, e va da un minimo di 0 ad un massimo di 30 punti. I punteggi inferiori a 26 sono considerati al di sotto delle prestazioni medie. Per la valutazione basale è stata utilizzata la forma H del test, per il retest la versione V.

G) Valutazione della COMPRENSIONE DEL LINGUAGGIO

• Token Test o Test dei Gettoni.
  Test di valutazione della comprensione orale. Gli stimoli del test sono costituiti da trentasei ordini verbali, di difficoltà crescente, che il soggetto deve eseguire operando su alcuni gettoni diversi per forma (cerchio e rettangolo), colore ( rosso, blu, giallo, verde, bianco), e grandezza (due formati). Il punteggio va da un minimo di 0 ad un massimo di 36 punti, ed è dato dalla somma degli items ai quali il soggetto ha dato risposta corretta.

• Scala Hamilton per la valutazione dell’ansia.
  Scala che indaga 15 diverse aree che sono determinanti per la valutazione dello stato d’ansia del soggetto. Le aree sono: stato d’ansia (preoccupazioni, previsioni pessimistiche, atteggiamento apprensivo, irritabilità), tensione (stato d’animo teso, esauribilità fisica, incapacità a rilassarsi, facilità al pianto, irrequietudine psichica), fobie, insonnia, disturbi della sfera intellettiva (difficoltà di concentrazione, riduzione della memoria), umore depresso (perdita di interessi, incapacità a divertirsi), sintomi somatici a carico dell’apparato muscolare, sintomi somatici a carico dell’apparato sensorio (ronzio auricolare, visione confusa, vampate improvvise di caldo e di freddo, atteggiamento astenico), sintomatologia cardiocircolatoria (tachicardia, palpitazioni), sintomatologia respiratoria (senso di oppressione toracica, sensazione di soffocamento, dispnea), sintomi gastrointestinali, sintomi a carico dell’apparato uro-genitale, a carico del sistema nervoso autonomo (secchezza delle fauci, rossori, pallori, tendenza a sudare, capogiri cefalea), comportamento del soggetto durante l’intervista, e il comportamento dal punto di vista fisiologico (movimenti di deglutizione, eruttazioni, frequenza del respiro, tremori, pupille dilatate). Ciascuna delle 15 aree è composta da un minimo di tre ad un massimo di otto items ad ognuno dei quali l’esaminatore, durante il colloquio, deve dare un punteggio con valore da 0 (assente) a 6 (gravissimo), a seconda della gravità dei sintomi. Successivamente, l’esaminatore attribuirà un valore complessivo ad ogni area indagata, utilizzando un punteggio di 0 (assente), 1 (lieve), 2 (moderata), 3 (grave), o 4 (molto grave) punti, in base alla gravità complessiva dei sintomi che indagano ogni specifica area. Il punteggio totale, che è stato definito “intero”, è calcolato sommando i punti (da 0 a 4), di ognuna delle 15 aree indagate. E’ stato infine calcolato un punteggio totale, dato dalla divisione tra punteggio totale “intero” e numero di aree indagate, per poter essere confrontabile sia con quello della scala Hamilton della depressione, sia con il punteggio parziale, ottenuto dalla somma dei punteggi di soli 7 items e dividendo il punteggio così ottenuto per il numero degli items considerati.


• Scala Hamilton per la valutazione della depressione.
  Scala che indaga 21 diverse aree che sono determinanti per la valutazione dello stato depressivo del soggetto. Le aree sono: umore depresso, senso di colpa, idee di suicidio, insonnia iniziale, insonnia intermedia, insonnia prolungata, lavoro e interessi, rallentamento di pensiero e parole, agitazione, ansia di origine psichica, ansia di origine somatica, sintomi somatici gastrointestinali, sintomi somatici generali, sintomi genitali, ipocondria, introspezione, perdita di peso, variazione diurna della sintomatologia, depersonalizzazione, sintomatologia paranoide, sintomatologia ossessiva. Ciascuna delle 21 aree rappresenta un singolo items della scala, ad ognuno dei quali l’esaminatore, durante il colloquio, deve attribuire un punteggio che va da 1 (assente) a 5 (grave), o da 1 (assente) a 3 (chiaramente presente), a seconda degli items e della gravità dei sintomi. Successivamente, l’esaminatore attribuirà un valore complessivo ad ogni area indagata, utilizzando un punteggio di 0 (assente), 1 (lieve), 2 (moderata), 3 (grave), o 4 (molto grave) punti. Il punteggio totale, che è stato definito “intero”, è calcolato sommando i punti (da 0 a 4), di ognuna delle 21 aree indagate. Il punteggio così ottenuto, è indice di una possibile depressione se è compreso tra 10 e 15 punti, di una depressione lieve se è compreso tra 16 e 25 punti, di depressione moderata se è compreso tra 26 e 28 punti, e di depressione grave se è maggiore di 28 punti. E’ stato infine calcolato un punteggio totale, ottenuto dalla divisione tra il punteggio totale “intero” e il numero di aree indagate, per poter essere confrontabile sia con quello della scala Hamilton dell’ansia, che con il punteggio parziale, ottenuto dalla somma dei punteggi di soli 16 items e dividendo il punteggio così ottenuto per il numero degli items considerati. Per entrambe le scale Hamilton, è stata considerata una nuova procedura di calcolo, sia per la Scala Hamilton dell’Ansia che per la Scala Hamilton della Depressione. E’ stato calcolato per entrambe le scale, un punteggio parziale, considerando solo gli items che non fanno riferimento a sintomi somatici. Questo punteggio è stato ottenuto dalla somma dei punteggi di sole sette aree per la scala Hamilton dell’ansia e di sole sedici items per la scala Hamilton della depressione, diviso il numero delle aree considerate. Sono quindi state escluse le aree numero 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, nella Scala Hamilton dell’Ansia e gli items 11, 12, 13, 14, 17, nella Scala Hamilton della Depressione. Lo scopo della depurazione di queste scale dalle aree relative ai sintomi somatici, era quello di evitare che il punteggio della scala fosse indebitamente aumentato a causa dei sintomi somatici legati alla malattia di questi pazienti.


• Scala di valutazione psichiatrica BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).
  Scala che indaga 18 diverse aree riguardanti sintomi psichiatrici. Le aree sono: preoccupazioni di ordine somatico (preoccupazione presente nel paziente per la sua salute fisica), ansia, inibizione emotiva, disorganizzazione concettuale, sensi di colpa, tensione, manierismi e posture stravaganti, grandiosità, umore depresso, ostilità, sospettosità, comportamento allucinatorio, rallentamento motorio, mancanza di cooperazione, contenuto inusuale del pensiero, emotività smorzata o inappropriata, euforia, eccitazione psicomotoria. Ciascuna delle aree indagate, rappresenta un item della scala al quale l’esaminatore deve attribuire un punteggio da 0 (assente) a 6 (estremamente grave) a seconda della gravità della sintomatologia. Il punteggio totale viene calcolato sommando i punteggi di ogni singolo item.

La somministrazione dei tests è stata effettuata sempre nel medesimo orario (dalle 14,00 alle 16,00), nel medesimo luogo (Reparto “Neuro S” della clinica di Neurologia I dell’ azienda ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino, ospedale Molinette), e nella medesima stanza. E’ stato scelto un orario durante il quale si poteva lavorare con la massima tranquillità per evitare qualunque tipo di distrazione dei pazienti. I 15 soggetti facenti parte del campione di studio sono stati esaminati uno alla volta, in giorni diversi, allo scadere di un anno dalla prima somministrazione dell’intera batteria di test. Quest’ultima è stata interamente somministrata ad ogni paziente in un’unica giornata. Prima della somministrazione dei test, è stata compilata una scheda informativa, sulla base dei dati forniti dai pazienti. Questi dati sono stati successivamente verificati, prendendo visione delle cartelle cliniche di ogni paziente, e sono stati inseriti nella matrice dei dati utilizzata per le analisi statistiche.
I tests neuropsicologici sono stati somministrati a tutti i pazienti sempre nel medesimo ordine.

L’analisi dei dati è stata effettuata al computer tramite il pacchetto statistico SPSS. Dopo aver sistematizzato la matrice dei dati, e prima di procedere con le analisi statistiche, si è reso necessario effettuare una procedura di ribaltamento di alcune scale (IADL, Supra-Span di cifre, Supra-Span spaziale, Wisconsin Card Sorting Test, numero progressivo del test delle Matrici Progressive di Raven), eseguita dal programma SPSS. Ogni scala, infatti, ha un preciso orientamento e in rapporto al fenomeno che misura, cresce o decresce. Per orientare tutte le scale nella stessa direzione, di modo che con l’aumentare del punteggio ad ogni singolo test aumenti la prestazione del soggetto, ed evitare, successivamente, eventuali errori di lettura dei tabulati statistici, sono state invertite le scale che nella batteria neuropsicologica utilizzata erano orientate in senso inverso rispetto alle altre (il punteggio della scala IADL tendeva ad aumentare con il diminuire delle prestazioni del soggetto; il punteggio del Supra-Span sia di cifre che spaziale, tendeva ad aumentare al diminuire della capacità di apprendimento del soggetto, e così via).

Per effettuare l’analisi dei dati, sono state utilizzate le seguenti statistiche:
- sono state calcolate le medie e le deviazioni standard del campione, nelle variabili demografiche, cliniche, nei singoli test neuropsicologici e nelle scale comportamentali somministrate.

- Il confronto delle prestazioni dei pazienti relative alla valutazione basale ed al follow-up, è stato effettuato con il test di Wilcoxon (test non parametrico). Si sono considerati significativi solo i valori di p<0,05 (5% di errore).

- Il confronto intra-soggetto e inter-soggetti, specifico per ogni test, è stato effettuato attraverso l’analisi delle variazioni, cioè calcolando lo scarto tra la prestazione ad ogni test, per ogni singolo soggetto tra la valutazione basale ed il follow-up, la deviazione standard degli scarti nel gruppo, ed effettuando infine il rapporto tra lo scarto del soggetto e la deviazione standard degli scarti del gruppo. In questo modo è possibile osservare se il soggetto è peggiorato o migliorato nelle sue prestazioni ad ogni singolo test (segno + o -), e di quante deviazioni standard si discosta rispetto alla deviazione standard degli scarti del gruppo.

- Il t-test ha permesso di rilevare differenze statisticamente significative tra le prestazioni cognitive e comportamentali dei soggetti di sesso maschile e quelli di sesso femminile.

- L’analisi della varianza ANOVA, attraverso il Multiple Range Test, che ha permesso di tenere in considerazione tre diversi gruppi di soggetti (soggetti non in terapia, in terapia con il Copolimero 1 e in terapia con l’Interferone-beta), è stata utilizzata per rilevare differenze significative, nelle prestazioni cognitive e comportamentali, tra i soggetti non in terapia, soggetti in terapia con il Copolimero 1 e soggetti in terapia con l’Interferone-beta.

- La correlazione di Pearson è stata utilizzata per rilevare eventuali correlazioni tra il test di valutazione globale dello status cognitivo (MMSE) e i test cognitivi specifici; tra la scala di misurazione della funzionalità fisica e i test neuropsicologici; tra i test somministrati e la variabile temporale; ed infine per evidenziare correlazioni tra gli aspetti cognitivi e comportamentali.

- La correlazione parziale di Pearson, è stata utilizzata per controllare l’esistenza di eventuali correlazioni spurie, e dunque per verificare che nella correlazione tra due variabili, non ne intervenga una terza. La correlazione parziale permette, infatti, di tenere sotto controllo una o più variabili, eliminando il loro peso e quindi la loro influenza. Se si rileva una correlazione semplice tra due variabili, che sparisce nella correlazione parziale effettuata, ad esempio, tenendo sotto controllo la variabile tempo, ed eliminando la sua influenza sulla correlazione tra le due variabili, possiamo affermare che si tratta di una correlazione spuria, in quanto la correlazione era determinata dalla variabile temporale. Se invece la correlazione rimane, anche tenendo sotto controllo la variabile temporale, vuol dire che la correlazione tra le due variabili, non è influenzata da questa terza variabile, dunque non si tratta di una correlazione spuria. Si sono tenute sotto controllo le variabili cliniche, demografiche e la variabile temporale (tempo trascorso dalla valutazione basale).

- La regressione lineare multipla, è stata utilizzata per rilevare eventuali relazioni di dipendenza, positive o negative, tra variabili indipendenti quali quelle cliniche e demografiche, e variabili dipendenti quali i test somministrati, e anche per rilevare relazioni di dipendenza tra la variabile tempo e i test somministrati. E’ così possibile verificare quali siano le prestazioni ai test che sono influenzate da variabili cliniche, demografiche e dalla variabile temporale.

- L’analisi fattoriale è stata effettuata per evidenziare i fattori maggiormente discriminanti rispetto l’intera batteria, e per trovare uno o più fattori latenti soggiacenti alle variazioni dei soggetti nei tests. Si è potuto così determinare i test in grado di essere maggiormente discriminanti per la valutazione dello stato cognitivo o comportamentale dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente facenti parte del campione di studio.

Le caratteristiche cliniche e demografiche del campione, sono riportate nella tabella 1. Dalla valutazione globale dello status cognitivo-comportamentale, a distanza di un anno, non si sono osservate differenze significative relative al MMSE e alla scala IADL.

Considerando insieme entrambe le valutazioni (basale e follow-up), sono emerse correlazioni tra il MMSE e, le omissioni al test Pasat 1 e Pasat 2 (R=-0,400 p<0,05; R=-0,490 p<0,010), le risposte corrette al test Pasat 2 (R=0,361 p=0,05), il quoziente di memoria valutato con la WMS (R=0,402 p<0,05), il subtest di informazione, di orientamento, di ripetizione di cifre in avanti e a rovescio, di associazioni, della WMS (R=0,498 p<0,010; R=0,435 p<0,025; R=0,431 p<0,025; R=0,364 p<0,05; R=0,479 p<0,010), ed infine il test di Raven (R=0,397 p<0,05). Effettuando la correlazione parziale tra le stesse variabili, e tenendo sotto controllo la variabile tempo, si è potuto osservare che solo due delle precedenti correlazioni non sono più emerse, dunque, solo queste due (correlazione con il subtest di ripetizione di cifre a rovescio della WMS, e con il test di Raven), si sono dimostrate spurie in quanto determinate dalla variabile temporale.
Sono emerse anche correlazioni tra la scala IADL e, il test di Zazzo (R=0,386 p<0,05), il quoziente di memoria valutato con la WMS (R=0,505 p<0,010), il subtest di riproduzione visiva della WMS (R=0,376 p<0,05). Effettuando la correlazione parziale tra le stesse variabili, e tenendo sotto controllo la variabile tempo, si è potuto osservare che queste correlazioni sono rimaste presenti, quindi, non sono spurie.

L’andamento degli aspetti cognitivi e comportamentali del campione, si possono osservare, rispettivamente, nel grafico 1 e nel grafico 2. Analizzando le variazioni nelle prestazioni cognitivo-comportamentali del campione di studio, dopo un anno dalla prima valutazione effettuata (tabella 2), si osserva solo un miglioramento significativo, relativo al test Pasat 1 (Z=-2,667 p<0,010); gli altri cambiamenti significativi, si riferiscono tutti ad un peggioramento delle performance cognitive dei soggetti. Si é rilevato un peggioramento significativo nel test di Zazzo (Z=-2,385 p<0,025); nel subtest di memoria logica della Wechsler Memory Scale (Z=-2,856 p<0,010); nel subtest di associazioni della Wechsler Memory Scale (Z=-3,408 p<0,010); nel Supra-Span di cifre (Z=-2,166 p<0,05); nel Supra-Span di Corsi (Z=-3,408 p<0,010); negli errori non perseverativi del Wisconsin Card Sorting Test (Z=-2,667 p<0,010), negli errori totali del Wisconsin Card Sorting Test (Z=-2,585 p<0,010), mentre negli errori perseverativi, vi é solo una tendenza alla significatività (Z=-1,937 p=0,053). Un peggioramento significativo è emerso anche al test della Matrici Progressive Avanzate di Raven (Z=-2,934 p<0,010), ed al Token Test (Z=-2,489 p<0,025). Nelle scale comportamentali non si rileva alcun cambiamento significativo.

Nelle prestazioni cognitive del campione, relative a specifici test neuropsicologici, si sono rilevate delle differenze significative tra soggetti di sesso maschile e soggetti di sesso femminile. Il t-test ha infatti rilevato una differenza significativa negli errori perseverativi al Wisconsin Card Sorting Test (T=-2,76 p<0,025), che indica una minore prestazione da parte del sesso maschile ed una differenza significativa nel test di Benton (T=3,83 p<0,010), che indica una minore prestazione da parte del sesso femminile.

Negli aspetti comportamentali, si è rilevata una differenza significativa tra i punteggi della scala Hamilton dell’ansia (T=-3,96 p<0,010), relativi ai soggetti di sesso maschile e quelli dei soggetti di sesso femminile, indice di una maggiore ansia nelle donne.

Altre differenze significative nelle prestazioni ai test cognitivi si sono riscontrate tra soggetti in terapia con l’Interferone-beta, soggetti in terapia con Copolimero 1 e soggetti non in trattamento. L’analisi della varianza ANOVA, attraverso il Multiple Range Test, che permette di tenere in considerazione tre diversi gruppi di soggetti (gruppo 0=non terapia; gruppo 1=terapia con Copolimero 1; gruppo 2=terapia con Interferone-beta), ha messo in evidenza una differenza significativa, nella prestazione al subtest di riproduzione visiva della Wechsler Memory Scale, tra i diversi gruppi di terapia applicata (F=3,761 p<0,05), indicando una prestazione significativamente superiore nei soggetti in terapia con l’Interferone-beta e significativamente inferiore nei soggetti in terapia con il Copolimero 1.

Un’altra differenza significativa trovata al test di Benton (F=4,813 p<0,025), indica una prestazione significativamente inferiore nei soggetti in terapia con il Copolimero 1. Si è evidenziata anche una tendenza alla significatività nel test Pasat 2 (F=2,842 p=0,075), tendente ad indicare una prestazione inferiore nei soggetti non in terapia.

Appare, inoltre evidente, una differenza significativa alla scala BPRS (F=4,339 p<0,025) tra i diversi gruppi, infatti, il gruppo in terapia con l’Interferone-beta dimostra di avere un punteggio significativamente inferiore rispetto agli altri due gruppi.

L’analisi delle variazioni, dà la possibilità di osservare la direzione del cambiamento avvenuto in ogni soggetto col trascorrere di un anno (confronto intra-soggetto), e di quantificare questo miglioramento o peggioramento in ogni test, rispetto al gruppo, attraverso l’osservazione di quante deviazioni standard il soggetto è peggiorato o migliorato rispetto al campione. Attraverso i risultati ottenuti dall’analisi delle variazioni, è semplice individuare i casi anomali rispetto all’andamento medio del campione. Prendendo in considerazione i test neuropsicologici che hanno evidenziato un cambiamento significativo nelle prestazioni dei soggetti, possiamo osservare che, nonostante si sia rilevato un significativo miglioramento nelle prestazioni al test Pasat 1, il soggetto 1 ha, invece, peggiorato la sua prestazione, ma non in maniera significativa (-0,88 d.s.) rispetto alle variazioni medie dell’intero campione. Anche nel test di Zazzo si è osservato un cambiamento significativo, questa volta orientato verso il peggioramento delle prestazioni , ma non in tutti i soggetti. Un altro peggioramento si è avuto nelle performance relative al subtest di memoria logica della WMS, ma anche in questo caso un soggetto è rimasto stabile, soggetto 8, mentre il soggetto 12 è migliorato (1,07 d.s.). Nel subtest di associazioni della WMS, si è evidenziato un peggioramento nelle prestazioni in tutti i soggetti. Il peggioramento nelle prestazioni al Supra-Span di cifre, non risulta invece omogeneo. Il peggioramento rilevato al Supra-Span di Corsi, evidenzia, invece, una omogeneità all’interno del campione, infatti, in tutti i soggetti si osserva un peggioramento nelle prestazioni relative a questo test. L’aumento degli errori non perseverativi al WCST, appare invece disomogeneo nel campione. Il peggioramento evidenziato nel test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven, è abbastanza omogeneo all’interno del campione, ad eccezione di quattro soggetti la cui prestazione rimane stabile. Nel Token Test, invece, le prestazioni dei singoli soggetti appaiono disomogenee, nonostante il peggioramento significativo evidenziato nel campione.

Per quanto riguarda i cambiamenti negli aspetti neuro-comportamentali, il test di Wilcoxon non ha evidenziato dei peggioramenti o dei miglioramenti, dunque, il campione appare stabile. Anche in questo caso si possono osservare differenze, in ogni singolo soggetto, in relazione ad ogni scala comportamentale. Nella Scala Hamilton dell’ansia, seppur nella maggioranza dei soggetti si è verificato un lieve miglioramento della sintomatologia (nel 66% del campione), anche se non statisticamente significativo, un soggetto appare stabile, mentre quattro mostrano un peggioramento della sintomatologia ansiosa. Nella Scala Hamilton della depressione il campione appare diviso a metà, infatti, si osserva un peggioramento nel 46,6% del campione, una condizione di stabilità in un soggetto, ed un miglioramento della sintomatologia depressiva nel 46,6% del campione. Nella scala psichiatrica BPRS, il 53,3% del campione dimostra un peggioramento, mentre il 33,3% del campione), dimostrano un miglioramento della sintomatologia psichiatrica.

Dalla correlazione tra gli aspetti cognitivi e gli aspetti comportamentali (tabella 3), sono emerse correlazioni inverse tra le scale comportamentali ed alcuni test cognitivi, ad eccezione della scala Hamilton dell’ansia che non correla con alcun test neuropsicologico, ma solo con la scala Hamilton della depressione (R=0,6453 p=0,000). Si sono evidenziate correlazioni inverse tra la Scala Hamilton della depressione e il quoziente di memoria della WMS (R=-0,370 p<0,05), il subtest di memoria logica della WMS (R=-0,404 p<0,05), ed infine il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,397 p<0,050). Effettuando la correlazione parziale che ha permesso di tenere sotto controllo la variabile tempo, ed eliminare quindi la sua influenza, non è emersa alcuna correlazione spuria, infatti la scala Hamilton della depressione è rimasta correlata con il quoziente di memoria della WMS (R=-0,389 p<0,050), il subtest di memoria logica della WMS (R=-0,453 p<0,025), ed il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,469 p=0,010).

Correlazioni inverse si sono anche trovate tra la scala psichiatrica BPRS e il test di Zazzo (R=-0,459 p<0,025), il subtest di memoria logica della WMS (R=-0,475 p<0,010), il subtest di riproduzione visiva della WMS (R=-0,491 p<0,010), il punteggio totale della WMS (R=-0,630 p=0,000), ed infine il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,591 p<0,010); una tendenza alla correlazione, sempre inversa, si può osservare anche con il Mini-Mental State Examination (R=-0,343 p=0,063). Effettuando la correlazione parziale che ha permesso di tenere sotto controllo la variabile tempo, ed eliminare quindi la sua influenza, non è emersa alcuna correlazione spuria, infatti la scala psichiatrica BPRS, ha mantenuto le sue correlazioni con il test di Zazzo (R=-0,458 p<0,025), il subtest di memoria logica della WMS (R=-0,489 p<0,010), il subtest di riproduzione visiva della WMS (R=-0,506 p<0,010), ed infine il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,630 p=0,000). Anche la tendenza alla correlazione, sempre inversa, con il MMSE è rimasta presente (R=-0,343 p=0,068).

Dalla correlazione semplice di Pearson sono emerse correlazioni tra la variabile temporale e, il test Pasat 1 (R=0,472 p<0,010), il subtest di associazioni della WMS (R=-0,425 p<0,025), il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,411 p<0,025), il Token test (R=-0,428 p<0,025), il Supra-span di cifre (R=-0,376 p<0,050), il Supra-span di Corsi (R=-0,680 p=0,000), gli errori non perseverativi e gli errori totali relativi al WCST (R=-0,426 p<0,025; R=-0,414 p<0,050).

La correlazione parziale ha permesso di individuare tra queste correlazioni semplici, quelle spurie, in quanto influenzate dalle variabili cliniche o demografiche, e non dalla sola correlazione tra i test e la variabile temporale.

Dalla correlazione parziale effettuata tenendo sotto controllo le variabili demografiche (sesso, età, scolarità), è emersa una correlazione diretta tra la variabile tempo ed il test Pasat 1 (R=0,531 p<0,010), e correlazioni inverse tra la variabile tempo e il subtest di associazioni della WMS (R=-0,494 p=0,010), il test delle Matrici Progressive Avanzate di Raven (R=-0,453 p<0,025), il Token Test (R=-0,461 p<0,025), il Supra-Span di Corsi (R=-0,722 p=0,000), la prestazione al WCST relativa agli errori non perseverativi (R=-0,427 p<0,05), e agli errori totali (R=-0,421 p<0,05).

Tenendo sotto controllo le variabili cliniche (durata della malattia, tempo trascorso dall’ultima ricaduta, durata del trattamento, terapia con Copolimero, terapia con Interferone-beta), è emersa una correlazione diretta tra la variabile tempo e il test Pasat 1 (R=0,446 p<0,05), e correlazioni inverse tra la variabile tempo e, il Token Test (R=-0,421 p<0,05), il Supran-Span di Corsi (R=-0,532 p<0,010), gli errori perseverativi al WCST (R=-0,641 p<0,010), gli errori non perseverativi al WCST (R=-0,530 p<0,010), e di conseguenza, con gli errori totali al WCST (R=-0,584 p<0,010).

Le correlazioni rimaste presenti sia tenendo sotto controllo le variabili cliniche che le variabili demografiche, non sono influenzate da queste variabili, viceversa le correlazioni che spariscono tenendo sotto controllo entrambe queste variabili, sono quelle spurie, determinate dall’influenza delle variabili cliniche o demografiche.

Non sono emerse correlazioni semplici tra le scale comportamentali e la variabile tempo.
Tenendo sotto controllo le variabili demografiche, non è emersa alcuna correlazione.
Tenendo sotto controllo le variabili cliniche, è emersa la correlazione inversa tra la variabile temporale e, la Scala Hamilton dell’ansia (R=-0,480 p<0,010),e la Scala Hamilton della depressione (R=-0,436 p<0,05). Essendo presenti queste correlazioni soltanto tenendo sotto controllo le variabili cliniche, e sparendo nel momento in cui si tengono sotto controllo le variabili demografiche, appare chiaro che sia la sintomatologia ansiosa che depressiva, sono determinate da variabili demografiche, che saranno più precisamente rilevate dalla Regressione Lineare Multipla.

Quest’ultima, ha messo in evidenza le relazioni di dipendenza tra alcuni tests e specifiche variabili cliniche e demografiche.

Sono emerse relazioni di dipendenza tra la scala di funzionalità fisica IADL e la durata della malattia (Beta=-0,380 p<0,050); tra il test Pasat 1 e la variabile tempo (Beta=0,473 p<0,010); tra il test di Zazzo e la scolarità (Beta=0,591 p< 0,010); tra il subtest di informazione della WMS e, il sesso e l’età (Beta=0,378; Beta=-0,408l; p<0,025); tra il subtest di orientamento della WMS e la scolarità (Beta=0,374 p<0,050); tra il subtest di memoria logica della WMS e l’età (Beta=-0,456 p<0,025); tra il subtest di ripetizione di cifre in avanti della WMS e, l’età e la scolarità (Beta=-0,687; Beta=-0,619; p=0,000); tra il subtest di ripetizione di cifre a rovescio della WMS e, l’età, la durata della malattia ed il tempo trascorso dall’ultima ricaduta (Beta=-0,450; Beta=-0,667; Beta=0,385; p<0,025); tra il subtest di riproduzione visiva della WMS e, la scolarità e la terapia con il Copolimero 1 (Beta=-0,346; Beta=-0,437; p<0,025); tra il subtest di associazioni della WMS e, la variabile tempo, il sesso, l’età e la durata della malattia (Beta=-0,325; Beta=0,538; Beta=-0,357; Beta=-0,307; p<0,010); tra il test di Corsi e, l’età e la durata della malattia (Beta=-0,599; Beta=-0,426; p<0,010); tra il Supra-Span di Corsi e, la variabile temporale e la scolarità (Beta=-0,675; Beta=0,359; p=0,000); tra gli errori perseverativi al WCST ed il sesso (Beta=0,512 p<0,025); tra gli errori non perseverativi al WCST e la variabile tempo (Beta=-0,426 p<0,025); tra gli errori totali al WCST e la variabile tempo (Beta=-0,414 p<0,05); tra le Matrici Progressive Avanzate di Raven e, l’età e la durata della malattia (Beta=-0,494; Beta=-0,404; p<0,025); tra il Benton e, la durata della malattia e la terapia con il Copolimero 1 (Beta=-0,430; Beta=-0,389; p<0,010); tra il Token Test e, la variabile tempo e l’età (Beta=-0,404; Beta=-0,378; p<0,010).

Per quanto riguarda le scale comportamentali, i cambiamenti che si sono verificati non sono stati significativi, e sono apparse delle relazioni di dipendenza tra la scala Hamilton dell’ansia e, il sesso e il tempo trascorso dall’ultima ricaduta (Beta=0,608; Beta=-0,522; p<0,010); tra la scala BPRS e la terapia con Interferone-beta (Beta=-0,470 p<0,025).
Dall’osservazione dei risultati delle Correlazioni Parziali e della Regressione Lineare Multipla, è possibile rilevare le prestazioni ai test che covariano con la variabile tempo, e le variabili che incidono maggiormente sulle prestazioni dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente con una lieve invalidità fisica (tabella 4).

L’analisi fattoriale (tabella 5), è stata aggiunta in coda alle altre analisi, per evidenziare i fattori maggiormente discriminanti rispetto l’intera batteria, e quindi per mettere in evidenza uno o più fattori latenti soggiacenti alle variazioni dei soggetti nei tests. Considerando gli autovalori (eigenvalue) superiori ad 1, sono emersi sette fattori che sono stati così denominati: attenzione (fattore 1), abilità cognitive superiori (fattore 2), capacità mnemoniche e visuo-spaziali (fattore 3), capacità logiche (fattore 4), mancanza di esattezza e controllo mentale (fattore 5), abilità di astrazione ed ansia (fattore 6), riproduzione visiva (fattore 7).

Il fattore 1 comprende il subtest di orientamento della WMS, il test Pasat 1 e 2 e le omissioni al test di Pasat 1 e 2 (inversamente correlate con i tests appena menzionati); il fattore 2 comprende il token Test, il Supra-Span di cifre e di Corsi, il subtest di associazioni e di informazione della WMS, il Mini-Mental State Examination e i falsi allarmi al test di Zazzo (inversamente correlati con gli altri test); il fattore 3 comprende il test di Benton, il subtest di ripetizione di cifre in avanti e a rovescio della WMS, il test di Corsi, il test di Zazzo; il fattore 4 comprende il test di Raven e il subtest di memoria logica della WMS, e le scale BPRS ed Hamilton della depressione, entrambe inversamente correlate con gli altri due test; il fattore 5 comprende i falsi allarmi al test di Pasat 1 e 2 , le omissioni al test di Zazzo, e il subtest di controllo mentale della WMS (inversamente correlato con i tests appena elencati); il fattore 6 comprende gli errori perseverativi e non perseverativi al WCST, la scala Hamilton dell’ansia; il fattore 7 comprende il subtest di riproduzione visiva della WMS.

La maggior parte della varianza (54,3%), è spiegata dai primi tre fattori (attenzione , abilità cognitive superiori, capacità mnemoniche e visuo-spaziali), tra questi, il primo spiega il 29,4% della varianza complessiva.
Sulla base di quest’ultima analisi statistica è possibile determinare i tests in grado di essere maggiormente discriminanti per la valutazione dello stato cognitivo o comportamentale dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente facenti parte del campione di studio.

Dalla valutazione globale dello status cognitivo-comportamentale, non sono emersi dei cambiamenti significativi, per cui il campione dimostra una relativa stabilità dello status globale sia cognitivo che comportamentale, con un’assenza di deterioramento cognitivo globale, e con la presenza di una certa funzionalità fisica ed autonomia nello svolgere le attività quotidiane. I pazienti hanno un buon grado di coscienza della propria malattia, come dimostrato dal confronto, effettuato con il t-test, tra i punteggi relativi alla scala di funzionalità fisica IADL somministrata ai pazienti, e quella compilata dai loro familiari. Non sono infatti emerse differenze significative tra i punteggi ottenuti dai pazienti e quelli ottenuti dai loro familiari.

La funzionalità fisica è in relazione con la durata della malattia (relazione negativa), dunque, con l’aumentare di questa, diminuisce l’autonomia dei pazienti; non è invece correlata con le prestazioni cognitive ed il loro deterioramento, ad eccezione delle prestazioni nelle quali sono implicate componenti motorie. L’assenza di correlazione tra la funzionalità fisica e il deterioramento cognitivo, è in accordo con i risultati delle ricerche di Jennekens-Schinkel et al. (1990), di Bernardin et al. (1993), di Stenager et al. (1994) e di Kujala et al. 1997), ma in disaccordo con Franklin et al. (1988), e Rao et al. (1991). La scala IADL risulta correlata positivamente, solo con il test di attenzione visuo-spaziale, il subtest di riproduzione visiva ed il quoziente di memoria, indicando, che al diminuire dell’autonomia e della funzionalità fisica, diminuiscono le prestazioni cognitive solo nei tests di attenzione visuo-spaziale (test di Zazzo), e di memoria visiva (subtest di riproduzione visiva della WMS), test che implicano entrambi componenti motorie, e diminuisce il punteggio del quoziente di memoria, probabilmente in quanto questo è influenzato dal punteggio del subtest di riproduzione visiva, infatti nessun altro subtest della WMS risulta correlato con il test di funzionalità fisica.

La stabilità dello status globale cognitivo, valutato con il MMSE, è in contraddizione con il declino cognitivo evidenziato dalla valutazione cognitiva specifica, nella maggior parte dei tests neuropsicologici. Probabilmente il MMSE non è un test adeguato per la valutazione del cambiamento cognitivo dei pazienti con sclerosi multipla, perlomeno per quei pazienti con un lieve deterioramento cognitivo, come dimostrato da altri autori (Kujala et al.,1997). Probabilmente essendo questo un test che valuta una eventuale sindrome demenziale, dimostra di essere poco sensibile alle variazioni cognitive di soggetti con forme lievi di sclerosi multipla.

Il peggioramento verificatosi col trascorrere di un anno, è relativo all’attenzione visuo-spaziale, alla memoria logica e alle associazioni di parole accoppiate (subtest 4 e 7 della WMS), all’apprendimento, sia uditivo-verbale che visuo-spaziale, alla capacità di ragionamento astratto, all’intelligenza ed al linguaggio. Il peggioramento relativo alla memoria logica (rievocazione di una breve storia), e alle associazioni di coppie di parole, era già stato dimostrato da Feinstein et al. (1992). Anche Cutajar et al. (1988), hanno riscontrato un peggioramento nella prova di memoria verbale relativa alle associazioni di parole. Il deterioramento relativo all’attenzione e all’apprendimento era anche emerso dalla ricerca svolta da Kujala et al. (1997); in particolar modo, il deterioramento relativo all’apprendimento uditivo-verbale, è stato messo in luce dai risultati dello studio effettuato da Stenager et al. (1994). Il deterioramento dell’intelligenza, era emerso anche dallo studio di Bernardine et al. (1993), ma nello stesso studio non si è rilevato alcun deterioramento relativo al linguaggio, peggioramento osservato, invece, da Schiffer e Caine (1991). Il deterioramento delle capacità di categorizzazione, misurate col WCST (versione di Nelson), non è emerso dalla ricerca di Bernardin et al. (1993), nè dallo studio effettuato da Jennekens-Schinkel et al. (1990), che ha messo in evidenza, dopo quattro anni, una tendenza alla diminuzione degli errori al WCST (versione di Nelson), nè dalla ricerca di Mariani et al. (1991), dalla quale si è rilevata una diminuzione significativa degli errori al WCST (versione di Nelson).

Non in tutte le ricerche di follow-up effettuate su pazienti con S.M. recidivante-remittente sono, dunque, emersi peggioramenti nelle prestazioni neuropsicologiche. Alcuni autori (Mariani et al.,1991) hanno, infatti, rilevato una stabilità relativa all’intelligenza dei pazienti con S.M., ed altri (Bernardin et al. 1993), non hanno trovato differenze significative nelle prestazioni relative al linguaggio dopo tre anni.

Le sole abilità cognitive che non hanno mostrato un deterioramento sono la memoria (ad eccezione della memoria logica e associativa), le funzioni frontali relative alle perseverazioni al WCST, che hanno però mostrato una tendenza alla significatività orientata verso il peggioramento della prestazione, e l’abilità visuo-spaziale, che rimane stabile, come dimostrato da altri autori (Mariani et al.,1991; Mattioli et al.,1993), sulla base dei risultati ottenuti dalla somministrazione del test di giudizio di orientamento di Benton, a pazienti con S.M. recidivante-remittente.

L’unico miglioramento verificatosi è relativo all’attenzione uditivo-verbale, riguardante solo il test Pasat 1. Si può ipotizzare che questo risultato sia dovuto ad un effetto di impratichimento, o altrimenti alla terapia farmacologica cui sono sottoposti i pazienti, infatti nei soggetti non in terapia, è stata riscontrata una prestazione cognitiva inferiore rispetto ai soggetti in terapia. Questo effetto della terapia, in particolar modo dell’Interferone-beta, responsabile del miglioramento delle prestazioni relative all’attenzione, era già stato dimostrato da Liberati et al. (1990), anche se non su pazienti con S.M., ma su pazienti con diversi tipi di cancro.

Già dopo un anno è quindi possibile osservare il declino di alcune prestazioni cognitive in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Questo risultato è, però, in contrapposizione con quello emerso da uno studio longitudinale di circa due anni effettuato da Mariani et al. (1991), dal quale si è rilevata una sostanziale stabilità neuropsicologica dovuta, secondo gli autori, all’inclusione all’inizio dello studio, di pazienti con un decorso di malattia recidivante-remittente, e non cronico-progressivo, che é invece associato ad un più severo deterioramento cognitivo. Altri autori (Goodkin et al.,1989), hanno però osservato sia stabilizzazione che peggioramento delle prestazioni cognitive, indipendentemente dalla tipologia assegnata inizialmente (stabile, recidivante-remittente stabile, recidivante-remittente progressivo, cronico-progressivo), confermando che anche nei pazienti con la forma recidivante-remittente di sclerosi multipla, è possibile riscontrare sia stabilizzazione che declino cognitivo.

Il declino cognitivo verificatosi dopo un anno, non appare però uniforme tra i pazienti. Pur essendosi riscontrato un generale peggioramento delle prestazioni cognitive nei soggetti del campione di studio, si sono osservati dei casi anomali rispetto all’andamento medio del campione ad ogni singolo test. Tutti i pazienti dimostrano sia stabilità, che miglioramenti o deterioramento, come avevano riscontrato Jennekens-Schinkel et al. (1990), al riesame finale dopo quattro anni, in un campione di pazienti con sclerosi multipla prevalentemente di tipo recidivante-remittente. Inoltre, tra i singoli pazienti si sono riscontrate chiare variazioni alle performance neuropsicologiche, come era già stato osservato da Mariani et al. (1991). Prendendo in considerazione i test neuropsicologici nei quali è emerso un cambiamento significativo nelle performance dei soggetti, dopo il trascorrere di un anno, si osservano, oltre ad alcuni casi che mantengono una prestazione stabile in alcuni tests, anche soggetti che dimostrano una prestazione contraria a quella del campione.

In alcune prestazioni cognitive, relative a specifici test neuropsicologici, sono emerse differenze significative tra soggetti di sesso maschile e di sesso femminile. Si è rilevata una differenza significativa negli errori perseverativi al Wisconsin Card Sorting Test, indicante una migliore prestazione da parte del sesso femminile, e una differenza significativa nel test di Benton, che indica una migliore prestazione da parte del sesso maschile. Altre differenze significative nelle prestazioni ai test cognitivi si sono riscontrate tra soggetti in terapia con l’Interferone-beta, soggetti in terapia con Copolimero 1 e soggetti non in trattamento. Si è rilevata una differenza significativa nel subtest di riproduzione visiva della WMS, indicante una prestazione superiore nei soggetti in terapia con l’Interferone-beta, e una prestazione inferiore nei soggetti in terapia con il Copolimero 1. Si può ipotizzare una probabile influenza dell’Interferone-beta sulle prestazioni di riproduzione visiva, in accordo con Pliskin et al. (1996). Sono emerse, inoltre, una differenza significativa nel test di orientamento di Benton, che indica una prestazione inferiore nei soggetti in terapia con il Copolimero 1 ed una tendenza alla significatività nel test Pasat 2, la quale indica che i soggetti in terapia, tendono ad avere prestazioni relative all’attenzione uditivo-verbale, inferiori rispetto agli altri soggetti.

La maggior parte dei test cognitivi sono in relazione di dipendenza con variabili cliniche (durata della malattia, tempo trascorso dall’ultima ricaduta, terapia con il Copolimero 1), variabili demografiche (sesso, età, scolarità), e con la variabile tempo. Dunque, fattori quali la durata della malattia, il tempo trascorso dall’ultima ricaduta, la terapia con il Copolimero 1, il sesso, l’età, la scolarità e il tempo, sono correlati al rendimento dei test. E’ emersa una relazione negativa tra la durata della malattia e, la funzionalità fisica, le prestazioni relative al subtest di ripetizione di cifre a rovescio e di associazioni della WMS, al test di memoria visuo-spaziale di Corsi, al test di intelligenza di Raven e al test di orientamento di Benton, quindi, con l’aumentare della durata della malattia, diminuiscono tali prestazioni cognitive. Anche Amato et al. (1995), hanno riscontrato che la durata della malattia influisce sulle prestazioni relative alla memoria verbale e al test delle Matrici Progressive di Raven. In altre ricerche però, tra cui quella effettuata da Bernardin et al. (1993), la durata della malattia non è stata trovata in relazione con i tests cognitivi. Altra relazione, ma positiva, si ha tra il tempo trascorso dall’ultima ricaduta e la prestazione relativa alla ripetizione di cifre a rovescio (subtest della WMS), quindi, con l’aumentare di questa prestazione, aumenta anche il tempo trascorso dall’ultima ricaduta. La relazione di dipendenza negativa tra la terapia con il Copolimero 1 e, il subtest di riproduzione visiva della WMS e il test di Benton, indica che i soggetti sottoposti a questo tipo di terapia hanno prestazioni minori in questi due specifici test. Il sesso ha invece influito sulle prestazioni al subtest di informazione e di associazioni della WMS, e sulla prestazione al WCST relativa agli errori perseverativi, infatti, i soggetti di sesso femminile hanno riportato una prestazione migliore in questi test; l’età ha influito negativamente sulle prestazioni relative al subtest di informazione, di memoria logica, di ripetizione di cifre in avanti ed a rovescio e di associazioni della WMS, al test di memoria visuo-spaziale (test di Corsi), al test di intelligenza (Matici Progressive Avanzate di Raven) e al test di linguaggio (Token Test); la scolarità ha invece influito negativamente sulla prestazione relativa al subtest di riproduzione visiva della WMS, e positivamente sulle prestazioni relative all’attenzione visuo-spaziale, al subtest di orientamento e di ripetizione di cifre in avanti della WMS, e all’apprendimento visuo-spaziale. Anche Beatty et al. (1990), hanno osservato che variabili quali il sesso, l’età e gli anni di scolarità sono dei predittori statisticamente significativi di alcune prestazioni cognitive. La relazione di dipendenza tra le prestazioni ai tests cognitivi e, la durata della malattia e l’età, non è però emersa nello studio effettuato da Beatty et al. (1995). Si sono, dunque, riscontrate alcune prestazioni migliori, nei soggetti di sesso femminile, nei soggetti con più anni di scolarità ed anche con l’aumentare del tempo trascorso dall’ultima ricaduta, e prestazioni che tendono a peggiorare con l’aumentare dell’età dei soggetti, con l’aumentare della durata della malattia ed anche nei soggetti in terapia con il Copolimero 1.

La variabile temporale, intesa come variabile manifesta che comprende variabili latenti che possono intervenire durante il trascorrere del tempo e, dunque, come condizione necessaria affinchè altri fattori latenti possano verificarsi ed incidere sul cambiamento cognitivo-comportamentale dei soggetti esaminati, ha influito sul cambiamento delle prestazioni di ben cinque test neuropsicologici, influenzando positivamente la prestazione relativa all’attenzione uditivo-verbale, e negativamente le prestazioni relative all’apprendimento visuo-spaziale, alle capacità di categorizzazione, al linguaggio e le prestazioni relative al subtest di associazione della WMS. Le stesse relazioni tra queste prestazioni e la variabile temporale, ad eccezione di una (memoria associativa), si sono riscontrate anche effettuando la correlazione parziale tra i test somministrati e la variabile temporale, tenendo sotto controllo le variabili cliniche e demografiche, ed eliminando dunque la loro influenza. Su queste prestazioni, dunque, influiscono significativamente variabili che intervengono durante il trascorrere del tempo, che non rientrano tra quelle prese in considerazione in questo studio, mentre sulla prestazione relativa alla memoria associativa, incidono significativamente variabili che sono state invece prese in considerazione (variabili cliniche). Le altre variazioni nei test, emerse al test di Wilcoxon (attenzione visuo-spaziale, memoria logica, apprendimento di cifre ed intelligenza), non sono invece spiegate dalla variabile temporale. Queste variazioni potrebbero essere dovute, ad esempio, a fattori contingenti che sono intervenuti durante la rilevazione, ad altri fattori che non sono stati presi in considerazione in questo studio, o addirittura al caso.

Questi risultati rendono ragione della minuziosa analisi statistica compiuta in questo studio, che ha permesso di evidenziare non solo un peggioramento o meno delle prestazioni dei soggetti esaminati, le variazioni tra questi e le variabili che influiscono sulle prestazioni neuropsicologiche, ma anche di mettere in evidenza quali tra queste prestazioni sono influenzate da specifiche variabili cliniche e demografiche, quali sono determinate da fattori che intervengono durante il trascorrere del tempo e quali, invece, non dipendono dalla variabile temporale ma, ad esempio, a fattori contingenti alla rilevazione.
Per quanto riguarda la valutazione neuro-comportamentale, il campione é rimasto stabile (non sono infatti emerse differenze significative tra i punteggi iniziali e finali relativi alle scale comportamentali). Questo risultato è in contraddizione con quello emerso dalla ricerca di follow-up effettuata da Feinstein et al. (1992), dalla quale si è riscontrata, dopo circa 4 anni, una significativa crescita della sintomatologia psichiatrica, e con lo studio effettuato da Amato et al. (1995), dal quale è emerso, dopo 4 anni, un aumento significativo dei punteggi relativi alla scala Hamilton della depressione. Probabilmente il lasso di tempo di un anno è troppo breve per poter evidenziare cambiamenti neuro-comportamentali. Si sono riscontrate differenze relative al sesso e al tipo di terapia somministrata: i soggetti di sesso femminile si sono dimostrati più ansiosi rispetto a quelli di sesso maschile e i soggetti non in terapia o in terapia con il Copolimero 1, hanno riportato punteggi significativamente superiori alla scala psichiatrica BPRS, rispetto ai soggetti in terapia con l’Interferone-beta.

Anche in questa valutazione, come in quella cognitiva specifica, si sono osservate delle variazioni tra i soggetti. Infatti, nella scala Hamilton dell’ansia, pur essendosi verificato un lieve miglioramento della sintomatologia ansiosa (anche se non statisticamente significativo), quattro soggetti, hanno invece mostrato un cambiamento nella direzione opposta. Nella scala Hamilton della depressione, si è avuto, complessivamente, un lieve miglioramento dei punteggi, (statisticamente non significativo), anche se ben 7 soggetti hanno mostrato un peggioramento della sintomatologia depressiva. Nella scala psichiatrica BPRS, invece, l’andamento del campione ha mostrato un aumento del punteggio medio, che non si è però rilevato statisticamente significativo. In 5 soggetti si é però osservata una diminuzione dei punteggi, e quindi, un miglioramento della sintomatologia psichiatrica, dopo il trascorrere di un anno. Essendo stata trovata una relazione di dipendenza negativa tra la scala BPRS e la terapia con Interferone-beta, si può ipotizzare che questo tipo di terapia possa influire positivamente sulla sintomatologia psichiatrica.

Le scale Hamilton dell’ansia e della depressione risultano influenzate da variabili demografiche, come dimostrato dalla correlazione parziale effettuata tenendo sotto controllo le variabili demografiche e quelle cliniche. La Regressione Lineare Multipla, ha messo in evidenza una relazione di dipendenza tra la scala Hamilton dell’ansia e il sesso (relazione positiva), e tra scala Hamilton dell’ansia e il tempo trascorso dall’ultima ricaduta (relazione negativa), oltre alla relazione già citata tra la scala Hamilton dell’ansia e la terapia a base di Interferone-beta (relazione negativa). Questi risultati ci indicano che i soggetti di sesso femminile tendono ad essere più ansiosi rispetto a quelli di sesso maschile, che con l’aumentare del tempo trascorso dall’ultima ricaduta l’ansia diminuisce, e che i soggetti in terapia con l’Interferone-beta tendono ad essere meno ansiosi rispetto agli altri soggetti.

Per le scale Hamilton dell’ansia e della depressione, si è provata a considerare una nuova procedura di calcolo, per ottenere un punteggio parziale, cioé calcolato considerando solo gli items che non fanno riferimento a sintomi somatici. Lo scopo della depurazione di queste due scale, era quello di evitare che il punteggio della scala fosse indebitamente aumentato a causa dei sintomi somatici legati alla malattia dei pazienti esaminati. Confrontando il punteggio totale (che prende in considerazione tutte le aree indagate) con il punteggio parziale (che prende in considerazione solo le aree che non sono in relazione con sintomi somatici), relativo sia alla scala Hamilton dell’ansia che alla scala Hamilton della depressione, ci si aspettava di osservare un punteggio totale notevolmente gonfiato, e quindi maggiore rispetto a quello parziale. Paragonando i due punteggi, si è invece osservata una situazione completamente opposta a quella attesa, cioè i punteggi parziali si sono rivelati superiori ai punteggi totali, e quindi gonfiati a causa della esigua sintomatologia somatica dei soggetti che, infatti, erano stati appositamente selezionati con una lieve invalidità fisica (punteggio compreso tra 1 e 3,5 alla scala di invalidità EDSS).

Effettuando il t-test tra il punteggio totale e il punteggio parziale, per entrambe le scale Hamilton, rispettivamente per la valutazione basale ed il follow-up, non si é evidenziata alcuna differenza significativa. Il punteggio parziale, quindi, non si è rivelato più discriminante del punteggio totale, nel valutare l’ansia e la depressione dei soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente, facenti parte del campione di questo studio. La scala Hamilton dell’Ansia e la Scala Hamilton della Depressione sono, dunque, interamente utilizzabili con questi tipi di pazienti, proprio perché non presentano rilevanti sintomi somatici causati dalla malattia, che altrimenti avrebbero potuto influire sul punteggio totale della scala e, quindi, sulla valutazione dello stato d’ansia e di depressione.

Tra gli aspetti cognitivi e comportamentali sono emerse alcune correlazioni, tutte inverse. Si può così osservare che con l’aumentare della depressione diminuisce il quoziente di memoria, la memoria logica e l’intelligenza generale; con l’aumentare dei disturbi psichiatrici in genere, diminuisce la memoria, in particolar modo la memoria logica e visiva, l’intelligenza e l’attenzione visuo-spaziale. Inoltre, si è evidenziata una tendenza alla correlazione significativa tra la scala BPRS ed il MMSE, la quale indica che con l’aumentare dei disturbi psichiatrici, vi sia una tendenza alla diminuzione delle prestazioni relative allo status cognitivo globale. Gli aspetti comportamentali possono, quindi, interferire negativamente su alcune prestazioni cognitive. Le prestazioni relative alla memoria logica e all’intelligenza possono, infatti, essere influenzate negativamente dalla sintomatologia psichiatrica in generale e depressiva in particolare; le prestazioni relative all’attenzione visuo-spaziale e alla memoria visiva, possono essere influenzate negativamente dalla sintomatologia psichiatrica; il quoziente di memoria può essere influenzato negativamente dalla sintomatologia depressiva. Questa ipotesi non è supportata da Schiffer e Caine (1991), che paragonando le prestazioni cognitive nella condizione di depressione con le prestazioni nello stato eutimico, non hanno riscontrato alcuna differenza significativa, nè da Mariani et al. (1991), che non hanno trovato alcuna correlazione tra le performance cognitive e la depressione, nè da Stenager et al. (1994), i quali hanno rilevato che il deterioramento nelle funzioni cognitive è indipendente dallo stato depressivo misurato con la scala Beck Depression Inventory.

Tramite l’analisi fattoriale, sono stati messi in evidenza i fattori maggiormente discriminanti rispetto l’intera batteria di test utilizzata. Sono emersi sette fattori latenti, ma la maggior parte della varianza (54,3%), è spiegata dai primi tre fattori, denominati rispettivamente, attenzione, abilità cognitive superiori, capacità mnemoniche e visuo-spaziali.Tra questi, già solo il primo fattore spiega il 29,4% della varianza totale.

Quest’ultima analisi statistica ha così permesso di evidenziare i test maggiormente discriminanti all’interno di un campione di soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente con una lieve invalidità fisica, per poter in futuro ridurre eventualmente la batteria di test utilizzata, che si è dimostrata essere abbastanza lunga. La somministrazione dell’intera batteria è, infatti, durata da 90 a 120 minuti circa, a seconda dei pazienti. Nonostante ciò, i punteggi medi relativi al test di attenzione uditivo-verbale somministrato all’inizio e alla fine della batteria di test neuropsicologici, non hanno evidenziato un calo significativo dell’attenzione.

Avendo l’analisi fattoriale posto in evidenza l’attenzione, come fattore latente più incisivo e discriminante, soggiacente alle variazioni dei soggetti nei tests, si potrebbe continuare questo studio prendendo in considerazione test di attenzione, per verificare il procedere della malattia, infatti, si sa che più un soggetto è attento, maggiore può essere la sua prestazione cognitiva. Si potrebbe, dunque, somministrare un test sui tempi di reazione, per rilevare problemi relativi al mantenimento dell’attenzione oltre che di rallentamento nell’elaborazione dei processi di informazione. Questo test potrebbe dimostrarsi altamente discriminante per verificare soggetti con minore capacità attentiva e per mettere in evidenza un andamento peggiorativo della malattia. I pazienti con sclerosi multipla hanno, infatti, problemi nel mantenere l’attenzione, come dimostrato da alcuni studi tra i quali quello di Pliskin et al. (1996). I tempi di reazione sono anche utili, per rilevare la presenza di demielinizzazione del corpo calloso, che provoca un rallentamento nel trasferimento delle informazioni da un emisfero all’altro.

I soggetti che hanno dimostrato una prestazione cognitiva al di sotto della media del campione, sono anche quelli che hanno riportato punteggi inferiori alla media nei test di attenzione. L’attenzione è, dunque, la variabile che maggiormente discrimina le variazioni dei soggetti nei tests. Sarebbero necessarie ulteriori ricerche che approfondiscano quest’ultimo dato emerso.

In conclusione, questa ricerca ha messo in luce dei risultati in parte concordanti con la letteratura, in parte in disaccordo con questa, e anche dei risultati nuovi, grazie all’accuratezza con cui è stata svolta.

I risultati in accordo con la letteratura sono:

• l’inadeguatezza dell’utilizzo del test MMSE per la valutazione dei cambiamenti cognitivi nei pazienti con S.M., perlomeno per quelli con una forma lieve di malattia e di deterioramento cognitivo, come dimostrato anche da Kujala et al. (1997);


• la mancanza di correlazione tra la funzionalità fisica ed il deterioramento cognitivo, ad eccezione di due test (il test di Zazzo ed il subtest di riproduzione visiva della WMS), che implicano però delle componenti motorie, in accordo con i risultati delle ricerche di Jennekens-Schinkel et al. (1990), di Bernardin et al. (1993), di Stenager et al. (1994) e di Kujala et al. (1997), ma in disaccordo con Franklin et al. (1988) e Rao et al. (1991);


• il deterioramento di alcune funzioni cognitive quali l’attenzione visuo-spaziale, la memoria logica e associativa, come dimostrato da Feinstein et al. (1992) e da Cutajar et al. (1988), l’apprendimento, come riscontrato da Kujala et al. (1997), e da Stenager et al. (1994), l’intelligenza, come evidenziato da Bernardine et al. (1993) ed il linguaggio, come rilevato da Schiffer e Caine (1991);


• la constatazione che il declino non appare uniforme tra i pazienti, come avevano già dimostrato Jennekens-Schinkel et al. (1990), e Mariani et al. (1991), in quanto vi è una certa variabilità individuale;


• la probabile influenza dell’Interferone-beta sulle prestazioni relative al subtest di riproduzione visiva della WMS, in accordo con lo studio effettuato da Pliskin et al. (1996);


• l’influenza di variabili quali il sesso, l’età e la scolarità sulle prestazioni cognitive, come riportato anche dallo studio di Beatty et al. (1990), oltre all’influenza di altre variabili quali la durata della malattia, il tempo trascorso dall’ultima ricaduta, la terapia con il Copolimero 1.

I risultati in disaccordo con quelli emersi da altri studi riportati in letteratura, sono:

• il verificarsi di un peggioramento nella maggior parte delle prestazioni cognitive, in pazienti con S.M. recidivante-remittente e con una lieve disabilità fisica, già dopo un anno dalla prima valutazione neuropsicologica, in contraddizione con i risultati emersi dalle ricerche di Jennekens-Schinkel et al. (1990) e di Bernardin et al. (1993), della durata rispettivamente di 4 e 3 anni;


• il deterioramento della capacità di categorizzazione, valutata con il WCST (versione di Nelson), dato non riscontrato da Bernardin et al. (1993), e da Mariani et al. (1991), che hanno rilevato una diminuzione degli errori al WCST (versione di Nelson);


• l’influenza della durata della malattia sulle prestazioni cognitive, dato in contraddizione con la maggior parte degli studi (Bernardine et al.,1993; Beatty et al.1990; Rao,1986; Kujala et al.,1997; Cutajar et al.,1988), ad eccezione di quello effettuato da Amato et al. (1995);


• l’assenza di peggioramento della sintomatologia psichiatrica, riscontrato, invece, in altre ricerche (Feinstein et al. 1992; Amato et al. 1995), che sono state però effettuate in un arco di tempo superiore ad un anno;


• la correlazione trovata tra gli aspetti cognitivi e comportamentali, non riscontrata negli studi effettuati da Schiffer e Caine (1991), da Mariani et al. (1991) e da Stenager et al. (1994).

Di particolare rilievo, in questo studio di follow-up, è l’aver evidenziato:

• il cambiamento di alcune prestazioni cognitive, quali l’attenzione uditivo-verbale (l’unica prestazione migliorata), la memoria visuo-spaziale, la memoria logica e associativa, l’apprendimento di cifre e l’apprendimento visuo-spaziale, la capacità di categorizzazione, l’intelligenza e la comprensione del linguaggio;


• le prestazioni (attenzione uditivo-verbale, memoria associativa, apprendimento visuo-spaziale, capacità di categorizzazione e comprensione del linguaggio), il cui cambiamento (peggiorameto o miglioramento), è determinato da fattori che intervengono durante il trascorrere del tempo quale, ad esempio l’avanzamento della malattia causato dall’aumento del carico lesionale totale.


• le prestazioni (attenzione visuo-spaziale, memoria logica, apprendimento di cifre, intelligenza), il cui peggioramento non è determinato da fattori intervenienti durante il trascorrere dell’anno di studio ma, ad esempio, a fattori contingenti intervenuti durante la rilevazione , a fattori non inclusi tra quelli considerati in questo studio, oppure al caso;


• i tests maggiormente discriminanti all’interno del campione di studio, primi fra tutti quelli attenzionali, da somministrare in una eventuale ulteriore ricerca, nel caso in cui si volesse ridurre il protocollo da utilizzare.

Questi risultati dimostrano che nei pazienti con S.M. recidivante-remittente vi è un progressivo declino di molte prestazioni cognitive, probabilmente causato dal progredire della malattia e, quindi, da un peggioramento subclinico della sintomatologia anche dopo il trascorrere di un solo anno. Questa è, però, solamente un’ipotesi, che dovrebbe essere verificata attraverso tecniche di neuroimaing o l’esame del liquor, non a disposizione in questo studio.

Principale limite di questo studio è la scarsa numerosità del campione, che richiede una cautela nella generalizzazione dei risultati ottenuti.

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